Xalvobin

Handling

Capecitabin är ett cytotoxiskt fritt fluorpyrimidinkarbamat som fungerar som en oral föregångare till den cytotoxiska molekylen 5-fluorouracil (5-FU). Metabolismen av 5-FU i den anabola vägen blockerar metylering av deoxiuridylsyra till tymidylsyra, vilket påverkar syntesen av deoxiribonukleinsyra (DNA). Införlivandet av 5-FU leder också till en hämning av RNA och proteinsyntes. Eftersom DNA och RNA är väsentliga för celldelning och tillväxt kan en tymidinbrist orsakad av 5-FU leda till nedsatt tillväxt och celldöd. Effekterna av störningar i DNA- och RNA-syntes är störst i celler med snabb uppdelning som snabbt metaboliserar 5-FU. Capecitabin uppvisar en synergistisk effekt i kombination med docetaxel, vilket kan vara relaterat till ökningen av tymidinfosforylas (det enzym som är ansvarigt för den slutliga omvandlingen av capecitabin till 5-FU) orsakad av docetaxel. Capecitabin absorberas snabbt och omfattande efter oral administrering. Det metaboliseras initialt i levern till 5'-DFCR av karboxylesteras, som sedan omvandlas till 5'-DFUR av cytidindeaminas, som huvudsakligen finns i levern och i tumörvävnader. Ytterligare katalytisk aktivering av 5'-DFUR sker genom tymidinfosforylas till 5-FU.Enzymerna som är involverade i katalytisk aktivering är närvarande i tumörvävnader såväl som i en lägre koncentration i friska vävnader. Denna sekventiella enzymatiska biotransformation av kapecitabin till 5-FU leder till högre läkemedelskoncentrationer i tumörvävnader. Capecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR och 5-FU är 54%, 10%, 62% och 10% bundna till protein, huvudsakligen albumin. 5-FU kataboliseras sedan av pyrimidindehydrogenas till den mindre toxiska dihydro-5-fluorouracilen (FUH2). Dihydropyrimidinas klyver pyrimidinringen och producerar 5-fluoruridopriopionsyra (FUPA). I slutändan klyver β-ureido-propionas FUPA i α-fluoro-β-alanin (FBAL) som utsöndras i urinen. Aktiviteten av pyrimidindehydrogenas (DPD) är den hastighetsbegränsande faktorn. DPD-brist kan leda till ökad toxicitet av capecitabin. Eliminationshalveringstiden för capecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU och FBAL är 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 respektive 3,23 h. Capecitabin och dess metaboliter elimineras främst i urinen 95,5% av den administrerade dosen av capecitabin återfås i urinen. Fekal utsöndring är minimal (2,6%). Den huvudsakliga urinmetaboliten är FBAL, som står för 57% av den administrerade dosen. Cirka 3% av den administrerade dosen utsöndras oförändrad i urinen.

$config[ads_text1] not found

Dosering

Oralt. Preparatet bör endast ordineras av kvalificerade läkare med erfarenhet av användning av cancerläkemedel. Det rekommenderas att alla patienter övervakas noggrant under den första behandlingscykeln. Behandlingen bör avbrytas om sjukdomsprogression eller symtom på betydande läkemedelsintolerans uppträder. Monoterapi. Koloncancer, kolorektal cancer, bröstcancer: den rekommenderade startdosen är 1250 mg / m2. administreras två gånger dagligen (morgon och kväll; detta motsvarar en total daglig dos på 2500 mg / m2) i 14 dagar, följt av en 7-dagars viloperiod. Adjuvant behandling av patienter med stadium III koloncancer bör utföras i 6 månader. Koloncancer och magcancer. En startdosreduktion till 800-1000 mg / m2 rekommenderas vid dosering två gånger dagligen i 14 dagar följt av en 7-dagars viloperiod, eller till 625 mg / m2. 2 gånger om dagen när det matas kontinuerligt. Vid användning i kombination med irinotekan är den rekommenderade startdosen av capecitabin 800 mg / m2. Två gånger dagligen i 14 dagar med en 7-dagars viloperiod, och dosen irinotekan är 200 mg / m2. på dag 1. Tillägget av bevacizumab till kombinationsregimen kräver ingen förändring av startdosen av capecitabin. Före administrering av cisplatin ska patienter som får kombinationsbehandling med cisplatin få förbehandling för att upprätthålla adekvat hydrering och antiemetisk behandling, såsom beskrivs i produktresumén för cisplatin. Förmedicinering med antiemetika rekommenderas för patienter som får kapecitabin i kombination med oxaliplatin enligt produktresumén för oxaliplatin. Varaktigheten av adjuvant behandling hos patienter med stadium III koloncancer bör vara 6 månader. I kombination med docetaxel är den rekommenderade startdosen av capecitabin 1250 mg / m2. Två gånger dagligen i 14 dagar, följt av en 7-dagars viloperiod, är docetaxeldosen 75 mg / m2. som en 1 timmes intravenös infusion var tredje vecka. Patienter som får capecitabin plus docetaxelkombination bör förbehandlas med en oral kortikosteroid, såsom dexametason enligt docetaxels produktresumé före administrering av docetaxel. Dosjusteringar under behandlingen. De toxiska effekterna av capecitabin kan minskas genom symtomatisk behandling och / eller dosjustering (behandlingsavbrott eller dosreduktion). När dosen har sänkts bör den inte ökas under den fortsatta behandlingen. För biverkningar som enligt den behandlande läkaren sannolikt inte är allvarliga eller livshotande, t.ex. alopeci, dysgeusi, nagelbyten, kan behandlingen fortsätta på samma dosnivå utan att dosen minskas eller fördröjs. administrering av läkemedlet. Patienter som tar capecitabin ska informeras om behovet av att avbryta behandlingen omedelbart om måttlig till svår toxicitet uppträder. Capecitabin-doser som missats på grund av toxicitet kompletteras inte senare. Rekommenderade dosmodifieringar av capecitabin på grund av toxicitet (3-veckors cykel eller kontinuerlig behandling). Grad 1 toxicitet: ingen dosförändring. Grad 2 av toxicitet: Första utseendet - under behandlingen med läkemedlet, avbryt behandlingen tills toxiciteten återgår till grad 0-1, under nästa cykel / administrering administrera 100% av dosen; 2: a förekomsten - under administreringsperioden, avbryt behandlingen tills toxiciteten återgår till grad 0-1, under nästa cykel / administrering administrera 75% av dosen; 3: e förekomsten - under administreringsperioden, avbryt behandlingen tills toxiciteten har löst sig till grad 0-1, under nästa cykel / administrering administrera 50% av dosen; Fjärde förekomsten av symptomet - avbryt läkemedlet permanent. Grad 3 av toxicitet: 1: a utseendet - under administreringsperioden, avbryt behandlingen tills toxiciteten återgår till grad 0-1, under nästa cykel / administrering administrera 75% av dosen; 2: a förekomsten - under administreringsperioden, avbryt behandlingen tills toxiciteten återgår till grad 0-1, under nästa cykel / administrering administrera 50% av dosen; 3: e förekomst av symptom - avbryt läkemedlet permanent. 4: e toxicitetsgrad: 1: a förekomst - avbryt behandlingen permanent eller om läkaren anser att fortsättning av behandlingen är i patientens intresse, avbryt behandlingen tills toxiciteten återgår till grad 0-1, då ska 50% av dosen ges under nästa cykel / administrering; 2: a förekomst - avbryt behandlingen permanent. Patienter med ett baslinje neutrofilantal på 9 / L och / eller ett trombocytantal på 9 / L ska inte behandlas med capecitabin. Om rutinmässiga laboratorietester under en behandlingscykel visar en minskning av neutrofilantalet på 9 / l eller en minskning av trombocytantalet med 9 / l, bör behandlingen med capecitabin avbrytas. Dosjusteringar för toxicitet när kapecitabin används i en 3-veckors cykel i kombination med andra läkemedel. Dosjusteringar bör göras i enlighet med ovanstående anvisningar för kapecitabin och i enlighet med relevant produktresumé för kombinationsläkemedlet. Om, i början av behandlingscykeln, tillfälligt avbrytande av capecitabin eller någon kombinationsterapi indikeras, bör all behandling avbrytas tills kriterierna för återinitiering är uppfyllda. Om toxiciteter uppträder under behandlingscykeln, som enligt den behandlande läkaren inte orsakas av användning av capecitabin (t.ex. neurotoxicitet, ototoxicitet), bör behandling med capecitabin fortsättas och dosen av läkemedlet som används i kombinationen bör ändras i enlighet med relevant dokumentation för läkemedlet. Om kombinationsläkemedlet / läkemedlen ska avbrytas permanent kan behandlingen med capecitabin återupptas om kriterierna för att inleda sådan behandling är uppfyllda. Denna rekommendation gäller för alla indikationer och för alla patientpopulationer. Dosjusteringar för toxicitet när kapecitabin används kontinuerligt i kombination med andra medel. Ändringar bör göras i enlighet med ovanstående riktlinjer för capecitabin och i linje med relevant produktresumé för läkemedlet / läkemedlen som används i kombination. Särskilda grupper av patienter. Leverfunktion. Otillräckliga data om läkemedlets säkerhet och effekt hos patienter med leverinsufficiens kan inte användas för att rekommendera dosjusteringar. Det finns heller ingen information om användningen av läkemedlet vid leverskador vid cirros eller hepatit. Njurproblem. Capecitabin är kontraindicerat hos patienter med svår njurinsufficiens (kreatininclearance 2). Hos patienter med måttlig njurinsufficiens vid tidpunkten för planering behövs ingen dosreduktion vid startdosen 1000 mg / m2. Hos patienter med mild njurinsufficiens (kreatininclearance 51-80 ml / min) vid tidpunkten för behandlingsplaneringen krävs ingen dosjustering Om den beräknade kreatininclearance minskar under behandlingen Äldre patienter Ingen initial dosreduktion behövs för capecitabin monoterapi. I kombination med docetaxel rekommenderas en minskning av initialdosen. kapecitabin till 75% (950 mg / m2 två gånger dagligen); om inga biverkningar observeras kan kapecitabin-dosen ökas försiktigt till 1250 mg / m2 två gånger dagligen Administreringssätt Tabletterna ska sväljas med vatten, inom 30 minuter efter en måltid.

Indikationer

Adjuvansbehandling efter operation för stadium III koloncancer (Dukes steg C). Behandling av metastaserande cancer i tjocktarmen och ändtarmen. Första linjens behandling av avancerad magcancer i kombination med en platinabaserad behandling. Behandling i kombination med docetaxel av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad bröstcancer efter misslyckande med cytotoxisk behandling; tidigare cytotoxisk behandling bör innehålla antracykliner. Monoterapi för patienter med lokalt avancerad eller spridd bröstcancer efter misslyckande med behandling med taxaner och antracyklinregimer eller hos patienter för vilka ytterligare behandling med antracykliner är kontraindicerad.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot capecitabin, fluorouracil eller mot något hjälpämne. Historik belastad med svåra och atypiska reaktioner på fluorpyrimidinbehandling. Känd brist på pyrimidindehydrogenas (DPD). Allvarlig leukopeni, neutropeni och trombocytopeni. Allvarligt leversvikt. Allvarlig njurinsufficiens (kreatininclearance <30 ml / min). Behandling med sorivudin eller dess analoger, t.ex. brivudin. Om det finns kontraindikationer för användningen av läkemedel som används i kombination med kapecitabin, bör ett sådant läkemedel inte användas. Graviditet och amning.

$config[ads_text3] not found

Försiktighetsåtgärder

Dosbegränsande biverkningar inkluderar diarré, buksmärta, illamående, stomatit och hand-fot-syndrom. De flesta biverkningar är reversibla och ingen permanent avbrytande av behandlingen krävs, även om efterföljande doser kan avbrytas eller doserna kan minskas. Patienter bör övervakas noggrant om svår diarré inträffar och vätskor och elektrolyter byts ut om de är uttorkade. standard mot diarrébehandling kan användas; minska vid behov dosen kapecitabin. Om uttorkning av grad 2 (eller högre) inträffar, bör kapecitabin avbrytas omedelbart och hydratisering korrigeras. Behandlingen bör inte återupptas förrän patienten är tillräckligt hydratiserad och orsakssubstansen för uttorkning har korrigerats eller kontrollerats tillräckligt. Den applicerade dosjusteringen bör överensstämma med den biverkning som orsakar uttorkning. För grad 2 eller 3 hand-foot-syndrom bör administrering av capecitabin avbrytas tills händelsen försvinner eller minskar i intensitet till grad 1. Efter grad 3-hand-foot-syndrom bör efterföljande doser av capecitabin reduceras. I kombination med kapecitabin och cisplatin rekommenderas inte användning av vitamin B6 för symptomatisk behandling eller sekundär profylax av hand-fot-syndrom, på grund av rapporter som tyder på att sådan behandling kan minska cisplatins effektivitet. Det finns vissa bevis för att dexpanthenol är effektivt för att förhindra hand-foot syndrom hos patienter som behandlas med capecitabin. På grund av risken för kardiotoxicitet bör särskild försiktighet iakttas hos patienter med en historia av svår hjärtsjukdom, arytmi och kranskärlssjukdom. Försiktighet bör iakttas hos patienter med redan existerande hypo- eller hyperkalcemi; med sjukdomar i det centrala och perifera nervsystemet (t.ex. vid O.U.-metastaser eller neuropati); med diabetes eller elektrolytstörningar (risk för förvärring av dessa störningar); behandlas med orala antikoagulantia (risk för blödning, övervakning av INR eller protrombintid och lämplig justerad dos av antikoagulantia). Patienter med mild till måttlig leverinsufficiens bör övervakas noggrant, oavsett om de finns i levern eller inte. Behandling med kapecitabin bör avbrytas om den associerade ökningen av bilirubin är> 3 gånger ULN eller leveraminotransferaser (ALT, AST) ökar> 2,5 gånger ULN. Behandling med capecitabin monoterapi kan återupptas när bilirubinnivåerna sjunker till ≤3 x ULN eller när levertransaminaser sjunker till ≤2,5 x ULN. Grad 3 eller 4 biverkningar är vanligare hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-50 ml / min) och hos äldre. Noggrann övervakning rekommenderas hos patienter ≥60 år. Livshotande toxiska manifestationer av akut överdosering kan förekomma hos patienter som behandlats med kapecitabin hos vilka bristen på DPD-aktivitet tidigare var känd. Vid toxicitet av grad 2-4 måste behandlingen omedelbart avbrytas tills den observerade toxiciteten har lösts. Permanent utsättning bör bestämmas baserat på klinisk bedömning, tidpunkt för början, varaktighet och svårighetsgrad för de observerade toxiciteterna. Patienter, särskilt de som tidigare haft ögonsjukdom, bör övervakas noggrant för oftalmiska komplikationer som keratit eller andra hornhinnesjukdomar. Oftalmisk behandling bör inledas som kliniskt motiverad. Behandling med capecitabin bör avbrytas om allvarliga hudreaktioner uppträder. Det finns ingen relevant användning av capecitabin hos barn och ungdomar vid indikationer av tjocktarms-, kolon-, mag- och bröstcancer.

Oönskad aktivitet

Capecitabin som monoterapi. Mycket vanliga (alla grader): anorexi, diarré, kräkningar, illamående, stomatit, buksmärta, palmar-plantar erytrodysestesisyndrom, trötthet, asteni. Vanliga (alla grader): herpesvirusinfektion, nasofaryngit, infektion i nedre luftvägarna, neutropeni, anemi, uttorkning, viktminskning, sömnlöshet, depression, huvudvärk och yrsel, letargi, parestesi, dysgeusi, ökad lakrimation, konjunktivit, ögonirritation, tromboflebit, dyspné, epistaxis, hosta, rinnande näsa, gastrointestinal blödning, förstoppning, övre buksmärta, dyspeptiska symtom, flatulens, muntorrhet, lös avföring, hyperbilirubinemi, onormala parametrar leverfunktion, utslag, alopeci, erytem, torr hud, klåda, hyperpigmentering av huden, makulautslag, skalande hud, dermatit, pigmentstörning, nagelförändringar, smärta i extremiteter, ryggsmärtor, ledvärk, feber, perifert ödem, dålig välbefinnande, bröstsmärta.Mindre vanliga (grad 3-4 eller anses vara signifikanta): sepsis, urinvägsinfektion, cellulit, tonsillit, faryngit, oral candidiasis, influensa, gastroenterit, svampinfektioner, infektion, tandabscess, lipom, febril neutropeni, pancytopeni, granulocytopeni, trombocytopeni, leukopeni, hemolytisk anemi; INR ökad / ökad protrombintid, överkänslighet, diabetes mellitus, hypokalemi, aptitstörningar, undernäring, hypertriglyceridemi, förvirrat tillstånd, panikattacker, deprimerat humör, minskad libido, afasi, minnesnedsättning, ataxi, synkope, balansstörning, sensoriska störningar, perifer neuropati , minskad synskärpa, diplopi, svindel, öronsmärta, instabil kärlkramp, angina pectoris, hjärtinfarkt, förmaksflimmer, arytmier, takykardi, sinustakykardi, hjärtklappning, djup venetrombos, högt blodtryck, petechiae, punkterade fläckar hypotoni, värmevallning, perifer kyla, lungemboli, lungemboli, hemoptys, astma, ansträngd dyspné, tarmobstruktion, ascites, enterit, gastrit, dysfagi, smärta i nedre buken, matstrupe, obehag i magen, inom bronset ha, gastroesofageal refluxsjukdom, kolit, blod i avföringen, gulsot, blåsor, hudsår, utslag, urtikaria, ljuskänslighetsreaktioner, palmar erytem, ansiktsödem, purpura, återfall av strålningssymtom efter upprepad administrering, svullnad i led, benvärk, ansiktssmärta, muskuloskeletal stelhet, muskelsvaghet, hydronefros, urininkontinens, hematuri, nattlig urinering, ökad kreatinin i blodet, könsblödning, ödem, frossa, influensaliknande symtom, muskelstelhet, ökad kroppstemperatur . Sällsynt / mycket sällsynt (erfarenhet efter marknadsföring): toxisk leukoencefalopati, tårkanalstenos, hornhinnesjukdom, keratit, punktat keratit, ventrikelflimmer, QT-förlängning, torsades de pointes, bradykardi, vasospasm , leversvikt, kolestatisk hepatit, kutan lupus erythematosus, akuta hudreaktioner, t.ex. Stevens-Johnsons sjukdom, toxisk epidermal nekrolys. Capecitabin i kombinationsterapi - biverkningar som förekommer utöver de symtom som observerats efter användning av läkemedlet vid monoterapi eller när de uppträder i en högre frekvensgrupp än i fallet med monoterapi. Mycket vanliga (alla grader): neutropeni, leukopeni, anemi, febril neutropeni, trombocytopeni, nedsatt aptit, parestesi, dysestesi, perifer neuropati, perifer sensorisk neuropati, onormal smakuppfattning, huvudvärk, lakrimation, ödem i nedre extremiteter, hypertoni, emboli och trombos, ont i halsen, onormal känsla i halsen, förstoppning, matsmältningsbesvär, alopeci, nagelsjukdom, muskelsmärta, ledvärk, smärta i extremiteter, feber, svaghet, sömnighet, temperaturintolerans. Vanliga (alla grader): herpes zoster, urinvägsinfektion, oral candidiasis, infektion i övre luftvägarna, rinit, influensa, infektion, labial herpes, benmärgsdepression, febril neutropeni, överkänslighet, hypokalemi, hyponatremi, hypomagnesemi, hypokalcemi, hyperglykemi, sömnstörningar, ångest, neurotoxicitet, skakningar, neuralgi, överkänslighetsreaktioner, hypoestesi, synstörningar, torra ögonsyndrom, ögonsmärta, synstörningar, dimsyn, tinnitus, hörselnedsättning, förmaksflimmer, ischemi / hjärtinfarkt, värmevallning, hypotoni, hypertensiv kris, rodnad, flebit, hicka, halsont och struphuvud, dysfoni, blödning från övre mag-tarmkanalen, munsår, gastrit, magförstoring, gastroesofageal refluxsjukdom, smärta i munnen, dysfagi rektal blödning, smärta i underlivet, brännande känsla i munnen, lesioner Känsla i munnen, oral hypoestesi, obehag i buken, leversvikt, hyperhidros, erytematös utslag, urtikaria, nattliga svettningar, smärta i käken, muskelspasmer, trismus, muskelsvaghet, hematuri, proteinuri, minskad renal kreatininclearance , smärtsam urinering (dysuri), mukosit, smärta i extremiteterna, smärta, frossa, bröstsmärtor, influensaliknande sjukdom, feber, infusionsrelaterad reaktion, reaktion på injektionsstället, smärta på infusionsstället, smärta vid injektionsstället kontusioner. Sällsynt / mycket sällsynt (efter marknadsföring): akut njursvikt sekundärt till uttorkning. Det fanns en statistiskt signifikant ökad risk för hand-fot-syndrom och diarré och en minskad risk för neutropeni hos kvinnor. Äldre patienter (≥60 år) och patienter med njurinsufficiens har en ökad förekomst av grad 3 och 4 biverkningar.

Interaktioner

Behandling med capecitabin ökade AUC för S-warfarin (CYP2C9-substrat) med 57% med en 91% ökning av INR; påverkar inte metabolismen av R-warfarin (CYP1A2 och CYP3A-substrat). Dessa resultat indikerar att capecitabin minskar aktiviteten för isoenzym 2C9 men har ingen effekt på isozym 1A2 och 3A4. Patienter som behandlas med kapecitabin som tar samtidigt kumarinantikoagulantia bör ha regelbundna koagulationsparametrar (PT eller INR) övervakas och doserna av antikoagulantia justeras därefter. Försiktighet bör iakttas när kapecitabin används samtidigt med andra CYP2C9-substrat, t.ex. fenytoin-fenytoinnivåer bör övervakas regelbundet eftersom de kan öka. Folsyra har ingen signifikant effekt på kapecitabins farmakokinetik och dess metaboliter, men det påverkar kapecitabins farmakodynamik och kan öka dess toxicitet - den maximala tolererade dosen (MTD) av capecitabin är lägre, endast 2000 mg / m2. dagligen när det administreras samtidigt med folsyra (30 mg oralt två gånger om dagen). Toxicitetens svårighetsgrad kan vara relevant när man byter behandlingsregim från 5-fluorouracil i kombination med folinsyra (5-FU / LV) till en behandling som innehåller capecitabin. Det kan också vara viktigt vid tillskott med folsyra vid folatbrist på grund av likheten mellan folsyra och folinsyra. Sorivudin hämmar pyrimidinehydrogenas, ökar toxiciteten för fluorpyrimidiner, med risk för dödsfall - capecitabin får inte användas samtidigt med sorivudin eller dess derivat, såsom brivudin; Det bör gå minst fyra veckor mellan behandlingen med sorivudin eller dess derivat och behandlingen med capecitabin påbörjas. Antacida (aluminiumhydroxid och magnesiumhydroxid) orsakar en liten ökning av blodnivåerna av capecitabin och en av dess metaboliter (5'-DFCR); emellertid fanns det ingen effekt på de tre huvudmetaboliterna (5'-DFUR, 5-FU och FBAL). Allopurinol kan minska effekten av 5-FU - samtidig användning av allopurinol och capecitabin bör undvikas. Den maximalt tolererade dosen (MTD) av capecitabin vid samtidig administrering med interferon alfa-2a (3 ME / m2 / dag) är lägre, endast 2000 mg / m2. per dag. MTD: n för capecitabin i kombination med strålbehandling mot rektal cancer är lägre och är endast 2000 mg / m2 per dag vid kontinuerlig eller daglig användning från måndag till fredag under strålbehandlingens sex veckor. Det fanns inga kliniskt relevanta skillnader i exponering för capecitabin eller dess metaboliter, fri platina eller total platina, när capecitabin administrerades i kombination med oxaliplatin eller i kombination med oxaliplatin och bevacizumab. Inga kliniskt relevanta effekter av bevacizumab observerades på farmakokinetiken för capecitabin eller dess metaboliter i närvaro av oxaliplatin. Samtidigt intag av mat minskar absorptionen av capecitabin - det rekommenderas dock att administrera beredningen omedelbart efter en måltid, eftersom all information om läkemedlets säkerhet och effekt har baserats på denna administreringsmetod.