Nya terapier i SMA. Så småningom kan sjukdomen stoppas

Fram till för några år sedan kunde patienter med ryggmuskelatrofi bara delta i kliniska prövningar av nya läkemedel, ta sjukgymnastik och behandlingar som förbättrar livskvaliteten - och vänta på att någon äntligen utvecklar en effektiv terapi. De lever för att se det: nyligen kan utvecklingen av SMA stoppas, för det finns ett läkemedel som saktar ner sjukdomsförloppet och ger många patienter hopp om självständighet.

Det finns ett effektivt botemedel mot SMA, meddelade forskare nyligen. Historien om att behandla ryggmuskelatrofi är dock inte lång - ett effektivt botemedel mot sjukdomen har eftersträvas i flera år.

SMA är en av de sällsynta sjukdomarna som kan uppträda hos spädbarn, men det kan inte detekteras i några ultraljudundersökningar som är beordrade till blivande mammor under graviditeten. I sin akuta form dyker den upp under de första veckorna eller månaderna av livet.

Föräldrar märker att barnet, som hittills har utvecklats harmoniskt, plötsligt börjar tröttna lätt, suger och andas med svårighet, gråter väldigt tyst eller faktiskt skriker, för han har ingen styrka för något annat. Sjukdomen utvecklas också hos äldre barn, liksom hos ungdomar och vuxna (och ju senare de första symtomen uppträder, desto mildare är det vanligtvis).

Patienter med ryggmuskelatrofi tappar gradvis förmågan att kontrollera sin egen kropp när deras muskler blir svagare och svagare. De flesta av dem är begränsade till en rullstol efter en tid och behöver hjälp i varje, även den enklaste aktiviteten.

Alla dessa symtom orsakas av en brist i produktionen av SMN-proteinet (ansvarig för att motorneuroner fungerar korrekt), vilket uppstår som ett resultat av ett fel i SMN1-genen som ligger på 5: e kromosomen. När det inte finns tillräckligt med detta protein dör nervceller och muskler börjar atrofi, vilket leder till partiell eller till och med fullständig förlamning.

I Polen har en av 35 personer en mutation i genen som är ansvarig för kodning av SMN-proteinet.Om båda föräldrarna har det är risken att deras barn får SMA 25 procent. Det uppskattas att varje år i vårt land 40 barn föds med ryggmärgsatrofi.

Livskomfort för SMA-patienter

Symtomen på ryggmuskelatrofi har varit kända i århundraden, och den första officiella beskrivningen av sjukdomen som är känd för medicinen går tillbaka till 1891 - då beskrev den österrikiska neurologen Guido Werdnig dess spädbarnsform. Eftersom en liknande beskrivning skrevs nästan samtidigt av en annan neurolog, tyska Johann Hoffmann, kallas denna form av SMA också som Werdnig-Hoffmann syndrom.

Under många år fanns ingen effektiv behandling. För att ge patienterna komfort i livet och i vissa former av sjukdomen också för att förlänga tiden när de är relativt oberoende genomfördes symptomatisk behandling: sjukgymnastik, ortopedisk behandling och andningsstöd. Så länge patienten gick var syftet med behandlingen att förlänga detta tillstånd så länge som möjligt, genom att förbättra - genom daglig, individuell rehabilitering - muskelstyrka, andningseffektivitet - och förhindra ledkontrakturer.

Mycket berodde emellertid på patientens tillstånd och i vilken grad han var funktionshindrad. När det gäller människor vars sjukdom var helt immobiliserad gjordes ansträngningar för att förhindra utveckling av skolios, kontrakturer och andningssvikt.

Svårigheter att behandla SMA

Den genetiska grunden för SMA beskrevs 2005, och sedan dess är arbetet med läkemedel som kan vända bristen på SMN-proteinet i full fart. Flera ämnen har testats för att behandla ryggmuskelatrofi, både de som är avsedda att reparera en "felaktig" gen och de som skulle öka mängden SMN-protein.

Kemiska föreningar som ökade aktiviteten hos SMN2-genen (tvillinggenen SMN1, som också producerar SMN-proteinet, men i otillräckliga mängder) har experimenterats med - tillväxthormon, prolaktin, läkemedel som används för att behandla cancer och läkemedel från klassen histondeacetylashämmare är bara några av dem.

Forskare tittade också på naturliga polyfenoler (curcumin, resveratol), aminoglykosider och ämnen som hjälpte i liknande fall hos djur - natriumbutyrat och natriumfenylbutyrat. Det har just visat sig att vissa patienter får hjälp av valproinsyra i kombination med L-karnitin: tyvärr visade det sig att detta ämne i de flesta fall inte heller har några effekter.

Det fanns också något hopp för hormonet TRH, som skulle förhindra neurons död, och ett ämne som framgångsrikt har använts för att behandla amyotrof lateral skleros - även dessa visade sig vara sterila, liksom inducerade stamceller.

Nya perspektiv i behandlingen av SMA

Nästan 120 år efter att sjukdomen först beskrevs uppstod ett ljus i tunneln: forskare började undra om det var möjligt att modifiera sammansättningen av SMN2-genen för att koda mer av SMN-proteinet. Under undersökningen observerades att sådana egenskaper har ett antal ämnen, inklusive aminoglykosider och antibiotika från tetracyklin-gruppen.

2008 visade det sig att SMN2-genen kan modifieras med hjälp av syntetiska oligonukleotider. Fem år senare började kliniska prövningar av det första läkemedelssubstansen innehållande syntetiska nukleotider, vilket väckte stora förhoppningar hos experter.

Snart undersöktes också andra molekyler: branaplam (ökar nivån av SMN-protein genom att modifiera sammansättningen av pre-mRNA för SMN2-genen, RG7800 (som modifierade sammansättningen av SMN2-genen så att signifikanta mängder av det saknade SMN-proteinet bildades) och ett ämne som kallades risdiplam, vilket signifikant ökade mängden SMN-proteiner i alla vävnader.

För närvarande är branaplam fortfarande i forskningsfasen, medan resultaten av forskningen på risdiplam är så lovande att tillverkaren av detta ämne har ansökt om godkännande i USA för behandling av alla former av SMA. I den kliniska prövningsfasen finns det dock två molekyler som verkar för att stärka musklerna hos patienter med SMA: reldesemtiv och SRK-015.

Framgång med att behandla SMA

23 december 2016 är ett genombrottsdatum vid behandling av SMA: denna dag fick tillverkaren av läkemedlet baserat på syntetiska nukleotider godkännande från American Food and Drug Administration (FDA) att införa detta ämne för att behandla alla former av denna sjukdom i USA och länder som direkt applicerar för FDA-beslut.

Den 30 december 2017 utfärdades ett liknande beslut av Europeiska kommissionen som tillät läkemedlet att behandla alla former av SMA i EU-länder. Den första polska patienten ingick i läkemedelsprogrammet den 27 februari 2019. För närvarande, som betonas av prof. dr hab. n. med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, chef för avdelningen för neurologisk utveckling vid medicinska universitetet i Gdańsk, omfattar behandlingen alla polska patienter med SMA, oavsett ålder och typ av sjukdom.

Vad vet vi om detta läkemedel? Det är en oligonukleotid, ett syntetiskt DNA-fragment. Molekylen av detta ämne är så stor att den inte passerar blod-hjärnbarriären, så läkemedlet måste administreras direkt till cerebrospinalvätskan som omger ryggmärgen - bara detta sätt att applicera gör det möjligt att nå motorneuroner som ingår i ryggmärgen sladd.

Efter administrering tränger den in i cellkärnan hos motorneuroner och modifierar sammansättningen av SMN2-genen på ett sådant sätt att den börjar koda mer än före SMN-proteinet och "tar över" funktionen för SMN1-genen. Terapi i kombination med daglig rehabilitering hämmar sjukdomens framsteg och förbättrar hälsan hos många patienter. Men inte alla: som Prof. dr hab. n.med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, läkemedlet kan inte återställa effektiviteten hos de människor vars nervsystem är skadat på grund av utvecklingen av SMA och som inte kan flytta sina muskler på egen hand.

Administreringen av läkemedlet när patienten fortfarande är relativt lämplig och därför i början av sjukdomen gör det möjligt att modulera den skadade genen i en sådan utsträckning att den förhindrar ytterligare degenerativa förändringar.

Genom att ge läkemedlet till spädbarn innan de första symptomen uppträder kan utvecklingen av den allvarligaste formen av sjukdomen - SMA01, också förhindras. Detta bekräftades av NURTURE-studien som genomförts sedan 2015, som inkluderade nyfödda med genetiskt bevisad ryggmuskelatrofi som ännu inte hade utvecklat symtom på sjukdomen - var och en av de 25 barnen i tidig behandling kan sitta utan stöd, och 22 av dem kan gå självständigt .

De flesta av dessa barn förvärvade dessa färdigheter samtidigt som friska barn. Därför uppmanar nu både läkare och föräldrar till barn med SMA att alla nyfödda ska genomgå screening för SMA, tack vare vilket sjuka barn kan få drogen under den första veckan i livet.

Rekommenderad artikel:

Rekommenderad artikel:

Från maj 2019 finns ett läkemedelssubstans för genterapi hos barn upp till 2 år också tillgängligt i USA. Detta ämne innehåller virus från scAAV9-familjen - efter administrering tränger de in i cellerna i motorneuroner och överför till kärnan en syntetisk DNA-sekvens motsvarande SMN1-genen. Kodningen av det saknade SMN-proteinet börjar nästan omedelbart och dess nivå ökar avsevärt under de närmaste dagarna, varför detta läkemedel är särskilt effektivt vid behandling av spädbarn, eftersom de utvecklar sjukdomen snabbast. Läkemedlet kan endast ges en gång, eftersom det efter applicering utvecklar kroppen permanent immunitet mot viruset. Det kan inte tas av människor som är immuna mot detta virus (uppskattningar visar att upp till 50% av vuxna är immuna). För närvarande administreras läkemedlet intravenöst, och tillverkaren arbetar på en form som administreras genom ländryggspunktion och läkemedelsgodkännandeförfarandet pågår i Europeiska unionen.