Javlor

1 ml koncentrat innehåller 25 mg vinflunin (som ditartrat).

Handling

Anticancer läkemedel. Genom att binda till tubulin vid eller nära Vinca-alkaloids bindningsställen hämmar vinflunin dess polymerisation i mikrotubuli, stör dynamiken i mikrotubuli, orsakar en progressiv hämning av mitotisk spindelbildning och som ett resultat stoppar cellmitos och celldöd genom apoptos. In vivo har vinflunin en stark antitumöraktivitet i olika murina modeller av human cancer, både vad gäller förlängning av överlevnadstiden såväl som hämning av tumörtillväxt. Farmakokinetiken för vinflunin är linjär i det dosintervall (30 mg / m2 till 400 mg / m2) som används för cancerpatienter. Koncentrationen av vinflunin i blodet korrelerar till stor del med svårighetsgraden av leukopeni, neutropeni och trötthet. Cirka 67% av det binds till plasmaproteiner. Den terminala distributionsvolymen är hög, cirka 35 l / kg, vilket tyder på omfattande distribution i vävnaderna. Det metaboliseras av polyfunktionella esteraser till 4-O-deacetylvaniaflunin (DVFL) - den aktiva metaboliten och huvudmetaboliten i blodet, och av CYP3A4 till andra, inaktiva metaboliter. T0.5 av vinflunin i den slutliga fasen är cirka 40 timmar. DVFL bildas långsammare och elimineras långsammare (T0,5 cirka 120 timmar). Vinflunin och dess metaboliter utsöndras i avföringen (2/3) och urinen (1/3).

Dosering

Intravenöst. Behandling bör endast initieras av en läkare med erfarenhet av användning av cancerläkemedel och bör begränsas till enheter specialiserade på administrering av cytotoxisk kemoterapi. En fullständig blodräkning bör utföras innan varje behandlingscykel påbörjas. För att påbörja behandlingen (första administreringen) måste den startande ANC vara ≥ 1500 / mm3, trombocytantal ≥ 100.000 / mm3. Den rekommenderade dosen vinflunin är 320 mg / m2. var tredje vecka Om WHO / ECOG-prestandastatus (PS) är 1 eller 0 och det har förekommit bestrålning av bäckenet, bör behandlingen påbörjas med en dos på 280 mg / m2. I avsaknad av någon hematologisk toxicitet i cykel 1 som resulterar i fördröjd eller dosreduktion kan dosen ökas till 320 mg / m2 var tredje vecka under efterföljande cykler. Dosfördröjning i efterföljande cykler på grund av toxicitet. För patienter med ANC 3 eller trombocyter 3 på infusionsdagen bör behandlingen skjutas upp tills förbättring (ANC ≥ 1000 / mm3 och trombocyter ≥ 100 000 / mm3) och dosjusteras vid behov. om det inte finns någon förbättring inom 2 veckor ska behandlingen avbrytas. Om måttlig, svår eller livshotande toxicitet för målorgan uppträder dagen för den planerade infusionen, bör behandlingen skjutas upp till återhämtning av måttlig eller ingen bevis för toxicitet, eller tills patienten är vid baslinjen, och dosen justeras vid behov. om det inte finns någon förbättring inom 2 veckor ska behandlingen avbrytas. Behandlingen bör avbrytas om hjärtinfarkt uppträder hos patienter med hjärtinfarkt eller kärlkramp. Dosjusteringar beroende på toxicitet. Om en patient upplever: grad 4 (ANC 3) neutropeni> 7 dagar eller febril neutropeni (ANC 3 och feber ≥ 38,5 ° C) eller grad 2 mukosit eller förstoppning ≥ 5 dagar eller ≥ grad 3varje varaktighet eller någon annan typ av toxicitet av grad ≥ 3 (utom kräkning eller illamående av grad 3), för den första sådana biverkningarna bör vinflunindosen reduceras till 280 mg / m2. (för en initial dos på 320 mg / m2) eller upp till 250 mg / m2 (för startdosen 280 mg / m2); vid händelse 2 bör vinflunindosen reduceras till 250 mg / m2. (vid initialdos på 320 mg / m2) eller avbrytande av behandling (vid initialdos på 280 mg / m2); vid händelse 3 ska behandlingen avbrytas permanent (vid startdosen 320 mg / m2). Dosjusteringar hos patienter med nedsatt leverfunktion. Ingen dosjustering krävs för patienter med protrombintid> 70% av det normala (PW) och minst ett av följande kriterier: [Övre gräns för normalt (ULN) 2 st. en gång var tredje vecka rekommenderas hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A) eller hos patienter med protrombintid ≥ 60% PW och 1,5 x ULN ULN och / eller GGT> 5 x ULN]. 200 mg / m2 dos en gång var tredje vecka rekommenderas hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B) eller hos patienter med protrombintid ≥ 50% PW och bilirubin> 3 x ULN och med aminotransferaser> ULN och GGT> ULN. Vinflunin har inte studerats hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh C), eller hos patienter med en protrombintid på 5 x ULN, eller med isolerade transaminaser> 2,5 x ULN (≥ 5 x ULN endast om metastaserande lever) eller med en GGT-nivå> 15 x ULN. Dosjusteringar hos patienter med nedsatt njurfunktion. CCr (kreatininclearance)> 60 ml / min - ingen dosjustering nödvändig. Måttligt nedsatt njurfunktion (40 ml / min ≤ CCr ≤ 60 ml / min) - 280 mg / m2 en gång var tredje vecka Allvarligt nedsatt njurfunktion (20 ml / min ≤ CCr ≤ 40 ml / min) - 250 mg / m2 kroppsyta var tredje vecka Om toxicitet uppträder, justera dosen för efterföljande behandlingscykler enligt nedan. Dosjusteringar hos äldre patienter. Ingen dosjustering krävs för patienter i åldrarna 2 var tredje vecka. För patienter ≥ 80 år - 250 mg / m2 var tredje vecka. Om toxicitet uppstår bör dosen justeras i efterföljande behandlingscykler enligt beskrivningen nedan. Dosjusteringar beroende på toxicitet hos patienter med nedsatt njurfunktion eller äldre. Grad 4 (ANC 3) neutropeni> 7 dagar eller febril neutropeni (ANC 3 och feber ≥ 38,5 ° C) eller grad 2 mukosit eller förstoppning ≥ 5 dagar eller ≥ Grad 3 för vilken tid eller annan typ som helst Grad ≥ 3 toxicitet (med undantag för kräkning av grad 3 eller illamående). För den första sådana biverkningarna bör dosen vinflunin reduceras till 250 mg / m2. (för en startdos på 280 mg / m2) eller upp till 225 mg / m2 (för en initial dos på 250 mg / m2); vid händelse 2 ska behandlingen avbrytas permanent (oavsett startdos av vinflunin). Sätt att ge. Koncentratet måste spädas före administrering (med 0,9% NaCl-lösning för infusion eller 5% glukoslösning för infusion). Administrera endast intravenöst under en 20-minuters infusion. Administrera inte som en intravenös bolus. Intratekal administrering kan vara dödlig. Läkemedlet kan administreras både genom perifer venös kateter och från en central åtkomst. Vid infusion i en perifer ven kan vinflunin orsaka venirritation; i fallet med fina eller hårda vener, lymfödem eller en ny punktering av samma ven kan det vara mer fördelaktigt att administrera läkemedlet med användning av en central venkateter. För att förhindra extravasation, se till att nålen är korrekt placerad i venen innan du börjar infusionen. För att spola venen, administrera alltid minst samma volym 0,9% NaCl-lösning för infusion eller 5% glukoslösning för infusion efter utspädning av läkemedlet.

Indikationer

Monoterapi för behandling av vuxna patienter med avancerad eller metastaserad övergångscellscancer i urinvägarna efter misslyckande med tidigare platinabehandling; Effekten och säkerheten av vinflunin har inte fastställts hos patienter med prestandastatus (PS) ≥2.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot vinflunin, andra vinkaalkaloider eller något hjälpämne. Nyligen (under de senaste två veckorna) eller aktuell allvarlig infektion. Baseline Absolute Neutrophil Count (ANC) 3 för första administrationen, baseline ANC 3 för efterföljande administrationer. Trombocytantal 3. Amning.

Försiktighetsåtgärder

Det finns inga indikationer för användning av vinflunin hos barn. Ett fullständigt blodantal bör utföras före varje vinflunininfusion för att bestämma ANC, blodplättar och hemoglobinnivåer. Den rekommenderade dosen bör minskas hos patienter med hematologisk toxicitet. Används med försiktighet hos patienter med risk för arytmier (inklusive hjärtsvikt, tidigare QT-förlängning, hypokalemi) och hos patienter med en hjärtsjukdom i anamnesen (särskilt hos patienter med hjärtinfarkt, ischemi eller angina). Patienter som får läkemedlet bör övervakas noggrant med avseende på utveckling av negativa hjärteffekter. Administrering av vinflunin bör avbrytas vid hjärtinfarkt. På grund av risken för svår hyponatremi rekommenderas regelbunden övervakning av natriumblodnivåer under behandling med vinflunin. Hos patienter med nedsatt leverfunktion, måttligt till svårt nedsatt njurfunktion, bör dosen minskas hos patienter ≥75 år. Vinfluninbehandlingen bör avbrytas hos patienter med symtom på bakre reversibel encefalopatisyndrom (PRES) (såsom huvudvärk, förvirring, kramper, synstörningar, högt blodtryck, illamående, kräkningar). Blodtrycket bör övervakas hos patienter som utvecklar symtom på PRES. Hjärnavbildning rekommenderas för att bekräfta diagnosen. Kliniska och radiologiska tecken försvinner vanligtvis snabbt utan följd efter avslutad behandling. På grund av vinflunins potential att orsaka förstoppning, bör patienterna informeras om en lämplig diet, inklusive oral hydrering, fiberintag och användning av laxermedel dag 1 till 5 eller 7 i behandlingscykeln. Patienter med ökad risk för förstoppning (t.ex. samtidiga opioida smärtstillande medel, peritoneal cancer, bukresistens, tidigare större bukoperationer) bör få osmotiska laxermedel en gång dagligen på morgonen före frukost dag 1 till 7. . Om gastrointestinal toxicitet eller mukosit förekommer bör dosen av vinflunin justeras.

Oönskad aktivitet

Mycket vanliga: neutropeni, leukopeni, anemi, trombocytopeni, hyponatremi, nedsatt aptit, perifer sensorisk neuropati, förstoppning, buksmärta, kräkningar, illamående, stomatit, diarré, alopeci, myalgi, asteni, trötthet, reaktioner på injektionsstället , feber, viktminskning. Vanliga: infektion med neutropeni, infektion (viral, bakteriell, svamp), febril neutropeni, överkänslighet, uttorkning, sömnlöshet, synkope, huvudvärk, yrsel, neuralgi, dysgeusi, neuropati, öronvärk, takykardi, högt blodtryck, venös trombos, inflammation vener, hypotoni, dyspné, hosta, tarmobstruktion, dysfagi, förändringar i munens mundel, matsmältningsbesvär, utslag, urtikaria, klåda, kraftig svettning, muskelsvaghet, smärta i lederna, rygg, käke, extremiteter, ben, skelett, bröstsmärta, frossa, smärta, svullnad. Mindre vanliga: Neutropen sepsis, tumörsmärta (rapporterad efter marknadsföring), syndrom av olämplig antidiuretisk hormonsekretion (SIADH) (rapporterad efter marknadsföring), perifer motorisk neuropati, synstörningar, svindel, tinnitus, hjärtinfarkt, hjärtinfarkt, akut andningsnedsyndrom (ARDS), ont i halsen och struphuvudet, smärtsam sväljning, gastrisk störning, esofagit, tandköttsförändringar, torr hud, erytem, ​​njursvikt, extravasation, förhöjda transaminaser, ökad kroppsvikt. Sällsynta: bakre reversibelt encefalopatisyndrom (rapporterat efter marknadsföring).

Graviditet och amning

Djurstudier har visat att vinflunin är teratogent och embryotoxiskt; det finns en potentiell risk för att utveckla embryo-fosterdefekter hos människor. Vinflunine ska inte användas under graviditet om det inte är absolut nödvändigt. Fertila män och kvinnor ska använda effektiv preventivmedel under behandlingen och i 3 månader efter den sista administreringen av vinflunin. Om graviditet inträffar under behandlingen ska patienten informeras om risken för det ofödda barnet och övervakas noggrant. Genetisk rådgivning bör övervägas. Genetisk rådgivning rekommenderas också för patienter som vill ha barn efter behandlingen. Amning är kontraindicerad under behandling med vinflunin. På grund av möjligheten till irreversibel infertilitet i samband med behandling med vinflunin, är det lämpligt att lagra spermaprovet innan behandlingen påbörjas.

Kommentarer

Vid biverkningar som påverkar förmågan att koncentrera sig och reagera (t.ex. trötthet, yrsel, svimning) rekommenderas det inte att köra bil eller använda maskiner. Läkemedlet ska förvaras vid 2-8 grader C.

Interaktioner

Vinflunin har inga inducerande egenskaper för CYP1A2, CYP2B6 och CYP3A4, och det är inte heller en hämmare av CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 och CYP3A4. Inga farmakokinetiska interaktioner observerades med cisplatin, karboplatin, capecitabin, gemcitabin och doxorubicin (även om kombinationen med doxorubicin medför en särskilt hög risk för hematologisk toxicitet). Vinflunin är ett Pgp-substrat som andra vincaalkaloider, men med lägre affinitet - risken för kliniskt signifikanta interaktioner i denna mekanism bör vara låg. Starka hämmare av CYP3A4 (t.ex. ritonavir, ketokonazol, itrakonazol och grapefruktjuice) och starka inducerare (t.ex. rifampicin och johannesört - Hypericum perforatum) kan öka eller minska blodnivåerna av vinflunin respektive DVFL - kombinationen av vinflunin och dessa läkemedel bör undvikas . Paclitaxel och docetaxel (CYP3-substrat) kan försämra metabolismen av vinflunin något. Samtidig användning av vinflunin och andra läkemedel som förlänger QT / QTc-intervallet rekommenderas inte på grund av den ökade risken för arytmi. Användningen av vinflunin med pegylerat / liposomalt doxorubicin resulterade i en 15-30% uppenbar ökning av koncentrationen och en 2 till 3-faldig uppenbar minskning av AUC för doxorubicin, medan inte koncentrationen av doxorubicinolmetaboliten (sådana förändringar kan relateras till adsorptionen av vinflunin på liposomerna och en förändring i distributionen blodkomponenter) - använd denna typ av kombination med försiktighet. Samtidig användning av opioida analgetika med vinflunin kan öka risken för förstoppning.

Beredningen innehåller ämnet: Vinflunin