Kronisk myeloid leukemi: orsaker, symtom, behandling, prognos

Kronisk myeloid leukemi (CML) är en kronisk neoplastisk sjukdom i det hematopoetiska systemet. Vilka är orsakerna och symtomen på kronisk leukocytisk leukemi? Hur går behandlingen? Och vad är prognosen?

Kronisk myeloid leukemi (CML) myelos leukaemica chronica) står för cirka 15 procent av alla leukemier.

Vuxna lider av det mycket oftare och det diagnostiseras extremt sällan hos barn.

Toppincidensen är mellan 45 och 55 år, män lider av kronisk myeloid leukemi något oftare än kvinnor (1.3: 1). Det är en malign neoplasma som förekommer i befolkningen med en frekvens på cirka 1-2 / 100 000 personer / år.

Dess typiska särdrag är den klonala, patologiska tillväxten av den multipotenta stamcellen i benmärgen, som under påverkan av tillväxtfaktorer omvandlas till celler i det granulocytiska systemet, dvs. leukocyter (vita blodkroppar).

Det är värt att notera att överskottsproduktionen av granulocyter hos CML-patienter är funktionellt effektiv och behåller deras funktioner.

Kronisk myeloid leukemi: riskfaktorer för CML

Kända riskfaktorer för kronisk myeloid leukemi inkluderar exponering för joniserande strålning och bensen. Men i de flesta fall är etiologin okänd.

Kronisk myeloid leukemi: orsaker

Philadelphia-kromosomen (Ph-kromosom) detekteras i genomet hos 90-94 procent av personer som lider av CML, vilket är resultatet av en translokation mellan kromosomerna 9 och 22, t (9,22).

Genom genetisk testning är det möjligt att detektera närvaron av fusionsgenen, BCR-Abl1-onkogenen, vilket är resultatet av denna mutation.

Den onormala genen leder till syntes av ett defekt protein med tyrosinkinasaktivitet. Fysiologiskt spelar det en viktig roll i hur celler uppfattar impulserna som driver uppdelningen, apoptos, differentiering och mognad av benmärgsceller.

Det bcr-abl-protein som härrör från mutationen uppvisar konstant tyrosinkinasaktivitet, vilket resulterar i ökad och okontrollerad proliferation av den myeloida stamcellsklonen.

Kronisk myeloid leukemi: kliniska former

Det finns två former av kronisk myeloid leukemi. Uppdelningen är nära relaterad till närvaron av Philadelphia-kromosom i patientens genom och dess frånvaro.

Cirka 90-94% av patienterna lider av den typiska formen av CML, där Philadelphia-kromosomen beskrivs, medan 5% av patienterna med atypisk CML inte har någon närvaro av den.

Dessa patienter har en sämre prognos eftersom de är resistenta mot standard farmakologisk behandling.

Kronisk myeloid leukemi: symtom

I de tidiga stadierna av kronisk myeloid leukemi finns inga karakteristiska symtom på cancer. De allra flesta patienter mår bra, har en sund aptit och bibehåller en konstant kroppsvikt.

Sjukdomen kan misstänkas i detta stadium av framsteg endast på grundval av laboratorieändringar i det allmänna blodprovet (morfologi), varför det är så viktigt att utföra regelbundna förebyggande kontroller.

I så många som 50% av fallen upptäcks sjukdomen vid rutinkontroller som ordinerats av en allmänläkare.

I de senare stadierna av kronisk myeloid leukemi börjar patienter uppleva mindre typiska sjukdomar som ofta underskattas, såsom:

• Trötthet
• viktminskning
• överdriven svettning
• lätt feber
• benvärk
• buksmärtor
• stickande känsla i vänster hypokondrium

I ett sådant fall bör du snarast besöka din läkare, som ska prata med patienten, undersöka honom och, om han anser det nödvändigt, beställa laboratorietester.

Personer som lider av sjukdomar i det hematopoetiska systemet behandlas av en specialisthematolog, till vilken en remiss från en allmänläkare bör tas.

Symtomen som presenteras av patienter i det senare skedet av sjukdomen inkluderar:

• oavsiktlig viktminskning på relativt kort tid (på grund av påskyndad ämnesomsättning)
• ingen aptit
• kronisk trötthet, svaghet, sömnighet, lätt trötthet, minskad träningstolerans
• överdriven svettning
• feber och låggradig feber utan någon uppenbar anledning
• återkommande infektioner
• hepatomegali, dvs utvidgning av levern, som är påtaglig vid bukundersökningen utförd av en läkare i rätt hypokondriumprojektion
• splenomegali, dvs utvidgning av mjälten, som är påtaglig vid bukundersökningen utförd av en läkare i vänster hypokondriumprojektion. Kan orsaka stickande smärtor i vänstra epigastriska regionen. Under kronisk myeloisk leukemi kan mjälten nå mycket stora dimensioner och till och med nå pubic symfys (fysiologiskt är det under vänster hypokondrium, det är inte påtagligt vid bukundersökning)

Kronisk myeloid leukemi: en diagnos

Laboratorietester

Bland de typiska egenskaperna hos kronisk myeloid leukemi, som beskrivs i resultaten av laboratorietester
tillhöra:

• Leukocytos

Ett kännetecken för kronisk myeloid leukemi, som omedelbart uppmärksammar en läkare efter att ha fått resultaten av ett allmänt blodprov (fullständigt blodantal) är hög leukocytos, dvs. en ökad mängd leukocyter (vita blodkroppar) i perifert blod.

Fysiologiskt bör antalet leukocyter ligga i intervallet 4,0-10,8x109 / l (4,0-10,8 tusen / µl), medan antalet personer med CML varierar vanligtvis från 20-50x109 / l (20-50 tusen / pl).

Det är värt att notera att CML är leukemi med det högsta antalet leukocyter (till och med över 500 000 / µl)!

Efter att ha fått sådana testresultat bör husläkaren omedelbart hänvisa patienten för ett brådskande samråd med en specialisthematolog och beställa ett allmänt blodprov utökat med en detaljerad analys av antalet enskilda leukocytfraktioner (blodantal med utstryk).

Ett typiskt inslag i CML är det ökade antalet två leukocytfraktioner - basofiler (basofili) och eosinofiler (eosinofili).

Hos patienter med mycket höga vita blodkroppar och / eller trombocyter kan symtom relaterade till leukostas och leukemisk emboli utvecklas, såsom stroke, hjärtinfarkt, synstörningar och venös trombos.

• Förekomsten av myeloblaster i perifert blod

Fysiologiskt finns blastceller endast i benmärgen och beskrivs inte i perifert blod.

Andelen myeloblaster är ett av kriterierna som definierar sjukdomsstadiet. Förekomsten av mellan 10 och 19% av myeloblasterna indikerar sjukdomens accelerationsfas, medan> 20% informerar läkaren om en sprängkris.

• Anemi

Normalt, ökat eller minskat antal blodplättar beroende på sjukdomsstadiet.

Ökad koncentration av urinsyra i blodserumet - resultat av ökad cellulär metabolism under en proliferativ sjukdom.

• Ökade nivåer av laktatdehydrogenas (LDH)

Det beror på ökad cellulär metabolism under en proliferativ sjukdom.

Signifikant reducerad aktivitet av alkaliskt fosfatas i leukocyter (ett karakteristiskt drag hos CML, i andra myeloproliferativa sjukdomar ökar aktiviteten för detta enzym).

• Benmärgsfibros

Det händer i det senare, avancerade stadiet av sjukdomen.

Benmärgsundersökning

För att fastställa diagnosen beställer läkaren en histopatologisk undersökning av benmärgen. För att samla upp benmärg för undersökning, bör en fin nålsaspirationsbiopsi eller perkutan benmärgsbiopsi utföras, dvs. invasiva ingrepp utförda på sjukhus.

• BAC (Fine Needle Aspiration Biopsi) innebär att benmärgen samlas in med en specialnål med en spruta.
• Perkutan benmärgsbiopsi innebär att man tar ett benfragment tillsammans med benmärgen med en tjock, skarp nål efter tidigare hudbedövning.

Benmärgen tas oftast från ett av iliacbenen (de bildar bäckenet tillsammans med skam-, ischial- och sakrumbenen), och mer exakt från den bakre övre iliac-ryggraden och sternum.

Den valda metoden är benmärgsaspiration med fin nål, men i vissa fall tillhandahåller denna metod inte material för testning på grund av benmärgsfibros.

I detta fall bör en perkutan benmärgsbiopsi utföras.

Resultaten av benmärgsundersökning hos patienter med kronisk myeloid leukemi visar en rikcellsbild av benmärgen, med en övervägande av det granulocytiska systemet och närvaron av en ökad mängd granulocytopoetiska föregångare ("vänster skift", dvs uppkomsten av yngre former av myeloida celler i blodet).

Att utföra en aspirationsbiopsi med fin nål är nödvändig på grund av behovet av att bedöma andelen sprängningar, vilket gör det möjligt att bestämma scenen för neoplastisk sjukdom, samt att utföra ett cytogenetiskt test, under vilket karyotypen av benmärgsceller utvärderas.

Cytogenetisk och biomolekylär forskning

Cytogenetiska (benmärgsmaterial) och biomolekylära (perifert blodmaterial) test utförda på personer som lider av kronisk myeloid leukemi anses vara "guldstandarden" vid diagnos och behandlingsövervakning.

Den visar närvaron av Philadelphia-kromosomen och fusionsgenen, BCR-Abl1-onkogenen, vilket är resultatet av en t-mutation (9,22).

Det är av central betydelse inte bara för att bestämma diagnosen av cancer, behandlingsmetoden och dess prognos, utan också för att övervaka svaret på behandlingen.

Behandling av kronisk myeloid leukemi övervakas genom att räkna antalet celler som innehåller Philadelphia-kromosomen.

Ett fullständigt cytogenetiskt svar på behandlingen anses vara ett tillstånd där inga Ph + -celler finns i det testade materialet och ett partiellt cytogenetiskt svar - när antalet Ph + -celler ligger mellan 1 och 35%.

Kronisk myeloid leukemi: kliniska faser av den typiska formen

Kronisk myeloid leukemi har en trefasförlopp. Det finns tre stadier av sjukdomsutveckling:

1. kronisk fas (stabil kronisk period)
   I detta skede är sjukdomen vanligtvis hemlig utan några typiska kliniska symtom. Patienter kan märka trötthet, nattliga svettningar eller minskad träningstolerans. 85% av patienterna diagnostiseras i detta skede av utveckling av neoplastisk sjukdom, vilket är en gynnsam prognos. Det tar i genomsnitt 3-5 år.
2. accelerationsfas (accelerationsperiod)
   Denna period av sjukdomen diagnostiseras när andelen myeloblaster i perifert blod enligt WHO är mellan 10 och 19%. Patienter utvecklar de första kliniska symtomen på neoplastisk sjukdom, såsom mjälteförstoring, feber, leukocytos, anemi och trombocytopeni. Medianöverlevnaden för patienter i denna fas av sjukdomen är 1-2 år.
3. blastisk fas (ruff, sprängkris)
   Det tredje steget av sjukdomen kännetecknas av andelen> 20% av myeloblaster och promyelocyter i perifert blod (det tidigare kriteriet är> 30%). Förloppet av en sprängkris är svår, liknar akut leukemi, kännetecknad av motstånd mot behandling och dålig prognos, vanligtvis dödlig. Patienternas medianöverlevnad är 3-6 månader. Enligt litteraturen accelererar rökning avsevärt sprängkrisen hos personer som lider av kronisk myeloid leukemi!

KRITERIER FÖR DIAGNOSEN AV ACcelERATIONSFASEN OCH DEN BLASTISKA GENOMBROTTEN AV KRONISK LEELONOMA AV VÄRLDSHÄLSOORGANISATIONEN (VEM)

ACCELERATION FASE KRITERIA (närvaro> = 1 symptom)

• Perifert blod eller benmärgssprängningar 10-19%
• basofili> = 20%
• trombocytopeni <100.000 / pl
• trombocytemi> 1mn / µl (eldfast mot behandling)
• klonal cytogenetisk utveckling (ytterligare kromosomavvikelser)
• mjälteutvidgning eller leukocytos eldfast mot behandling

BLASTIC BREAKTH CRITERIA (närvaro> = 1 symptom)

• sprängprocent> = 20%
• extramedullär leukemi infiltrerar

KRITERIER FÖR DIAGNOS AV FÖRVÄNGNINGSFASEN OCH BLASTISK BROTT AV KRONISK LEUKEMI AV ELN (European Leukemia Net)

FELKRITERIER FÖR ACcelERATION

• 15-29% sprängningar i blodet eller benmärgen
• 30% av sprängningar och promyelocyter i blod eller benmärg totalt, men <30% av sprängningar ensamma
• procent basofiler i perifert blod eller benmärg> = 20%
• långvarig trombocytopeni <100G / l som inte är relaterad till terapi
• framväxten av klonal utveckling i Ph (+) -celler

BLASTISKA FASKRITERIER

• explosioner står för> = 30% av perifera blodleukocyter eller kärnkärnade celler
• spridning av extramedullär blast

BEDÖMNING AV RISKEN FÖR FRAMGÅNG I PATIENTER MED Kronisk mjölkläder

Risken för kronisk myeloisk leukemiprogression bedöms med hjälp av Hasford-formeln, som tar hänsyn till patientens ålder, mjältstorlek under den kalkbåge, procent basofiler (basofiler), procent eosinofiler och antal blodplättar. Baserat på resultaten utmärks tre grupper av patienter: låg, mellanliggande och hög risk för sjukdomsprogression.

Kronisk myeloid leukemi: behandling

Det finns flera metoder för behandling av kronisk myeloid leukemi, en specialisthematolog bestämmer vilken behandlingsregim som är lämplig för patienten, med hänsyn till hans ålder, hälsotillstånd, riskindex och tillgängligheten av läkemedel. Målet med terapin är att slutföra ett botemedel eller att uppnå den längsta möjliga överlevnaden.

• Benmärgstransplantation

Oftast utförs allogen benmärgstransplantation efter myeloablativ behandling. Det är den enda behandlingsmetoden som ger patienten en chans till full återhämtning.

Mottagare transplanteras med benmärg från en givare av samma art, oftast från familj och släktingar. I avsaknad av släktingar som kan donera benmärg för transplantation är det också möjligt att transplantera från icke-närstående, tyvärr är en sådan givare svår att hitta.

Villkoret för att kvalificera sig för allogen benmärgstransplantation är patientens ålder under 55-60 år. ålder.

Det har rapporterats i litteraturen att de bästa resultaten vid behandling av kronisk myeloid leukemi uppnås när benmärgstransplantation utförs under det första året av sjukdomen, i den första kroniska fasen, och givaren är patientens syskon som är kompatibla med det viktigaste histokompatibilitetskomplexet HLA (Human Leukocyte Antigener). .

Denna behandlingsmetod anses vara den mest fördelaktiga för patienter när den används i de tidiga stadierna av CML.

Sannolikheten för botemedel uppskattas till 40-70% när benmärgstransplantation utförs i den kroniska fasen av sjukdomen, 10-30% under accelerationsfasen och mindre än 10% under sprängningsfasen (den belastas sedan med hög dödsrisk).

Det är värt att notera att benmärgstransplantation är belastad med ett antal komplikationer, av vilka den vanligaste i praktiken är Graft versus Host Disease (GvHD).

Det är den främsta dödsorsaken hos personer som behandlas med denna metod. Det har visats att sannolikheten för akut GvHD hos patienter efter benmärgstransplantation är 47% och hos kroniska patienter - 52%.

• Farmakoterapi

Imatinib (tyrosinkinasblockerare)

Det är det läkemedel du väljer för patienter för vilka benmärgstransplantation inte är möjlig av olika skäl.

Interferon alfa

Det är ett läkemedel som används hos patienter med den typiska formen av kronisk myeloid leukemi. Det har bevisats att det hos 30% av patienterna orsakar ett långvarigt, högt cytogenetiskt svar och förlänger patienternas livslängd med i genomsnitt 20 månader jämfört med behandling med hydroxikarbamid. Det används ofta i kombination med cytarabin eller hydroxiurea.

Hydroxikarbamid (hydroxikarbamid)

Läkemedel som används i den initiala fasen av behandlingen av kronisk myeloid leukemi, för att minska massan av leukemiceller, liksom vid symtomatisk och palliativ behandling.Det används också när patienten inte är berättigad till benmärgstransplantation på grund av hälsa, ålder eller comorbiditeter och inte har uppnått klinisk förbättring efter behandling med interferon alfa och imatin.

• Leukepheresis

Leukaferes är en metod för omedelbar reduktion av antalet leukocyter i perifert blod med användning av professionella centrifugalcellseparatorer.

Denna behandling utförs endast i specialiserade centra som har nödvändig utrustning. Den består i att utföra två intravenösa punkteringar i båda armbågarna efter tidigare desinfektion av injektionsställena.

Perifert helblod samlas från en ven på en övre extremitet till en separator, där vita blodkroppar separeras från återstående blod- och plasmamorfotiska element.

I slutet av proceduren återgår blodet som tappats av den överdrivna mängden leukocyter till blodomloppet genom punkteringen i den andra övre extremiteten.

Denna metod används endast i exceptionella situationer, när läkaren vill undvika exponering för specialiserad farmakologisk behandling, t.ex. under graviditet, och i fallet med mycket hög leukocytos, vilket utgör en risk för leukemiemboli.

Denna procedur är dock dyr och tekniskt komplicerad och används därför sällan i praktiken.

Kronisk myeloid leukemi: remissionsbedömning och uppföljning

Inte bara under behandlingen utan också efter avslutad behandling är det mycket viktigt att hålla konstant kontakt med hematologen som behandlar behandlingen och utföra de föreskrivna uppföljningsundersökningarna.

Dessa inkluderar blodräkningstest, biokemiska tester (för att bedöma möjlig toxicitet och effekter på levern), cytologiska och cytogenetiska tester av benmärgen och molekylära tester av mängden BCR / ABL-transkript.

Bedömningen av molekylär remission utförs var tredje månad under det första behandlingsåret och därefter var sjätte månad under de följande åren, medan patienten fortfarande är i remission.

Kronisk myeloid leukemi: differentiering

Kronisk myeloid leukemi bör skilja sig från andra former av myeloproliferativa neoplasmer, med benmärgsfibros, leukemireaktioner, liksom kronisk neutrofil leukemi och kronisk myelomonocytisk leukemi. Emellertid är Philadelphia-kromosomen inte närvarande i dessa sjukdomstillstånd!

Kronisk myeloid leukemi: prognos

Medianöverlevnaden för personer med kronisk myeloid leukemi är ungefär 3-6 år. Efter benmärgstransplantation observeras 10-års överlevnad hos cirka 55% av patienterna.

30% av patienterna som endast fick farmakologisk kemoterapi lever 5 år efter avslutad behandling (den genomsnittliga överlevnadstiden för patienter som behandlas med hydroxikarbamid är 3-4 år).

Fullständig återhämtning är endast möjlig med en allogen benmärgstransplantation. Det är mycket viktigt att diagnostisera en neoplastisk sjukdom i ett tidigt skede och att initiera behandling i ett specialiserat centrum.